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              一種Tirzepatide的制備方法

              2021-12-21

              tirzepatide是一種gip和glp-1雙激動劑,tirzepatide可改善β細胞功能、提高胰島素的敏感性,從而證明了其療效;tirzepatide對初始使用劑量較低且后續劑量遞增幅度較小的患者顯示出療效和耐受性的雙重改善;使用tirzepatide治療8周后,日本2型糖尿病患者的a1c和體重出現明顯降低;tirzepatide可對2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎(nash,肝臟炎癥和肝臟脂肪引起的細胞損傷)的標志物帶來改善?!斑@些新的tirzepatide數據是建立在迄今為止對2型糖尿病患者開展的研究的陽性結果之上的,這些結果提供了額外的證據,證明了tirzepatide對2型糖尿病患者的a1c和體重水平可帶來有意義的降低,同時該藥也可治療其他代謝類疾病。tirzepatide具有以下的結構:tyr1-aib-glu-gly-thr5-phe-thr-ser-asp-tyr10-ser-ile-aib-leu-asp15-lys-ile-ala-gln-lys20(aeea-aeea-γglu-eicosanedioicacid)-ala-phe-val-gln-trp25-leu-ile-ala-gly-gly30-pro-ser-ser-gly-ala35-pro-pro-pro-ser-nh2tirzepatide的制備方法已有報道,本發明提供一種高效的tirzepatide制備方法來生產高純的產品,以滿足醫藥用途。技術實現要素:本發明提供了一種新的高效制備方法,采用了特殊的保護氨基酸片斷,解決了規?;苽浞椒ㄖ挟a品純度偏低的問題。本發明提供了一種tirzepatide的制備方法,包括:采用氨基樹脂為起始樹脂,用固相多肽合成法制備,經過多肽固相合成法得到tirzepatide樹脂,tirzepatide樹脂再經酸解得到tirzepatide粗品,最后tirzepatide粗品純化得到tirzepatide純品。其中tirzepatide多樹脂的合成過程中除了使用其他常規的保護氨基酸,同時使用了以下特殊保護氨基酸和片段:(1)boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-oh(2)fmoc-lys(aeea-aeea-γglu(α-otbu)-eicosanedioicacid(mon-tbu))-ohtirzepatide肽樹脂:boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-thr(tbu)-phe-thr(tbu)-ser(tbu)-asp(otbu)-tyr(tbu)-ser(tbu)-ile-aib-leu-asp(otbu)-lys(boc)-ile-ala-gln(trt)-lys(aeea-aeea-γglu-eicosanedioicacid(mon-tbu))-ala-phe-val-gln(trt)-trp(boc)-leu-ile-ala-gly-gly-pro-ser(tbu)-ser(tbu)-gly-ala-pro-pro-pro-ser(tbu)-氨基樹脂上述tirzepatide的制備方法中,所述的氨基樹脂,其氨基取代值為0.3~1.0mmol/g樹脂,優選的取代值為0.3~0.5mmol/g樹脂。上述tirzepatide的制備方法中,所述氨基樹脂為rinkmbha樹脂、rinkamide樹脂或rinkamideam樹脂中的一種,優選為rinkamidembha樹脂。上述tirzepatide的制備方法中,所述的fmoc-保護氨基酸或保護氨基酸片段的用量為所投料樹脂總摩爾數的1.2~6倍;優選為2.5~3.5倍。作為本發明優選的方案,上述tirzepatide樹脂經酸解同時脫去樹脂及側鏈保護基,得到tirzepatide素線性肽粗品。進一步地,所述tirzepatide樹脂酸解時采用的酸解劑為三氟醋酸(tfa)、1,2-乙二硫醇(edt)和水混合溶劑,混合溶劑的配比為:tfa的比列為80-95%(v/v),edt的比例為1~10%(v/v),余量為水。優選的配比tfa為89-91%、edt4-6%、余量為水。最優的,配比為90%、edt5%、余量為水。所述酸解劑用量為每克tirzepatide樹脂需要4~15ml酸解劑,優選的,每克tirzepatide樹脂需要9~11ml酸解劑。使用酸解劑裂解的時間為室溫條件下1~5小時,優選的為2小時。進一步的,tirzepatide粗品經高效液相色譜純化、凍干得到tirzepatide純品,具體方法為:tirzepatide粗品,加水攪拌,用氨水調ph8.5至完全溶解,溶液用0.45μm混合微孔濾膜過濾,純化備用;采用高效液相色譜法進行純化,純化用色譜填料為10μm的反相c18,采用兩種流動相系統交替純化,第一種流動相系統為0.1%tfa/水溶液-0.1%tfa/乙腈溶液,第二種流動相系統為50mmol醋酸銨/水溶液-乙腈,77mm*250mm的色譜柱流速為90ml/min,采用梯度系統洗脫,循環進樣純化,取粗品溶液上樣于色譜柱中,啟動流動相洗脫,收集主峰蒸去乙腈后,用0.45μm濾膜濾過,得tirzepatide純化中間體濃縮液。
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